Medicamentos para esquizofrenia estão sendo investigados para tratar outras doenças cerebrais.Crédito: KH Fung/Biblioteca de Fotos Científicas
Desde que um medicamento para a esquizofrenia, o primeiro em décadas com um mecanismo de acção inovador, obteve a aprovação regulamentar dos EUA em Setembro, alguns investigadores proclamaram uma nova era para a medicina psiquiátrica. Cerca de meia dúzia de medicamentos similares – para esquizofrenia, doença de Alzheimer e outras doenças que envolvem o cérebro – estão em vários estágios de desenvolvimento, a maioria em ensaios clínicos em estágio inicial. Mas o sucesso destes medicamentos não é garantido. Na semana passada, um ensaio de um medicamento altamente aguardado para esquizofrenia relatou resultados decepcionantes.
Durante décadas, os medicamentos para esquizofrenia funcionaram essencialmente da mesma maneira. Eles embotaram a atividade da dopamina, uma substância química envolvida nos sintomas característicos do distúrbio, como alucinações e delírios. O novo garoto do mercado é o KarXT, vendido como Cobenfy. Tem como alvo os receptores muscarínicos e leva a benefícios antipsicóticos e cognitivos. “Acho que nunca vi tanta agitação e entusiasmo sobre uma nova abordagem em psiquiatria em minha carreira”, diz Jeffrey Conn, farmacologista da Universidade Vanderbilt em Nashville, Tennessee.
O sucesso da KarXT em obter a aprovação regulatória dos EUA reavivou o interesse pelos medicamentos muscarínicos. “A descoberta de medicamentos está voltando à psiquiatria”, diz Arthur Christopoulos, farmacologista molecular da Universidade Monash em Melbourne, Austrália, que esteve envolvido no desenvolvimento do KarXT.
Mas o desenvolvimento de novos medicamentos é um caminho longo e difícil. Em 11 de Novembro, a Abbvie, uma empresa farmacêutica de North Chicago, Illinois, anunciou que o seu medicamento muscarínico para a esquizofrenia, chamado emraclidina, não tinha conseguido superar um placebo. O que isto significa para outros medicamentos muscarínicos em desenvolvimento ainda não se sabe, diz Christopoulos. “Ainda é cedo.”
Novas drogas psiquiátricas
O caminho para o desenvolvimento do KarXT também não foi tranquilo. A xanomelina, um dos componentes ativos da droga, foi desenvolvida na década de 1990 e demonstrou reduzir os sintomas psicóticos em pessoas com doença de Alzheimer. Mas, em um ensaio clínico1muitos participantes que receberam o medicamento pararam de tomá-lo devido a náuseas, vômitos e outros efeitos colaterais. Os receptores muscarínicos estão presentes em todo o cérebro e corpo, de modo que os medicamentos direcionados a eles podem ter efeitos amplos. O medicamento foi arquivado, junto com outros em desenvolvimento na época. “Quase todo mundo decidiu que os agonistas muscarínicos eram provavelmente uma façanha impossível de realizar”, diz Conn, que foi um dos cofundadores científicos da empresa por trás do KarXT.
Em 2009, a Karuna Therapeutics, com sede em Boston, Massachusetts, combinou a xanomelina com outro composto, o tróspio, que bloqueia os receptores muscarínicos, mas não consegue passar para o cérebro, evitando efeitos colaterais indesejados no corpo. A combinação ficou conhecida como KarXT. Em ensaios clínicos, as pessoas com esquizofrenia que tomaram o medicamento combinado experimentaram benefícios antipsicóticos e cognitivos, com efeitos colaterais mais leves do que a xanomelina isoladamente.
Modo de ação
A xanomelina atua principalmente em dois dos cinco receptores muscarínicos: os receptores M1 e M4. Estudos em animais sugerem que o receptor M4 está mais fortemente associado aos efeitos antipsicóticos, enquanto o receptor M1 está ligado à cognição.
Muitos dos medicamentos para a esquizofrenia sob investigação destinam-se a apenas um desses receptores – uma estratégia que os investigadores esperam que conduza a maiores benefícios com menos efeitos secundários, diz Andrew Tobin, neurocientista da Universidade de Glasgow, no Reino Unido. (Tobin é cofundador e executivo-chefe da Keltic Pharma Therapeutics, uma empresa com sede em Dublin que trabalha no desenvolvimento de medicamentos muscarínicos.)
Devido às semelhanças nos locais de ligação de todos os cinco receptores muscarínicos, atingir seletivamente um tipo é um desafio, diz Tobin. Para contornar esta situação, os investigadores estão a investigar “moduladores alostéricos” dos receptores muscarínicos, que actuam nos seus alvos através de regiões fora do local de ligação que são mais distintas do que os locais dos cinco receptores muscarínicos.
A emraclidina, um modulador alostérico direcionado ao receptor M4, foi uma das drogas muscarínicas mais avançadas no processo de desenvolvimento. Mas o seu fracasso no ensaio de fase II da Abbvie levanta questões, tais como se os medicamentos precisam de atingir os receptores M1 e M4 como o KarXT faz, diz Brian Dean, bioquímico do Instituto Florey de Neurociência e Saúde Mental em Parkville, Austrália.
Alzheimer, dependência e muito mais
A gigante farmacêutica Bristol Myers Squibb (BMS), em Princeton, Nova Jersey, que adquiriu a Karuna em março, está realizando um teste em pessoas para testar se o KarXT também pode ajudar a tratar a psicose associada à doença de Alzheimer, além de investigar se o medicamento pode beneficiar. pessoas com transtorno bipolar.
Dado o papel dos receptores M1 na cognição, os investigadores também estão a desenvolver medicamentos que têm como alvo esse receptor para reduzir o declínio cognitivo em pessoas com doença de Alzheimer. Tobin diz que os investigadores estão esperançosos de que os medicamentos muscarínicos também possam retardar a sua progressão. Em 2016, ele e seus colegas relataram que um medicamento específico para M1 retardou a neurodegeneração em ratos com uma doença semelhante à doença de Alzheimer em humanos.2.
Os receptores muscarínicos são encontrados nos circuitos de recompensa do cérebro, e estudos demonstraram que o bloqueio dessas vias pode proteger os animais de se tornarem viciados em opioides. Os receptores também estão envolvidos no movimento, o que levou alguns cientistas a examinar se bloqueá-los poderia ajudar as pessoas com doença de Parkinson.3.
Teste do mundo real
Embora a excitação gire em torno do KarXT, ainda não se sabe como ele se sai no mundo real. Durante os ensaios clínicos, os participantes permaneceram no hospital, onde havia poucas oportunidades para que as influências ambientais afetassem o tratamento, diz Carol Tamminga, psiquiatra e neurocientista do UT Southwestern Medical Center em Dallas, Texas. (Tamminga é consultor científico da Karuna e esteve envolvido nos ensaios clínicos do KarXT.)
No mês passado, a BMS divulgou dados de dois estudos de acompanhamento de um ano sobre o tratamento KarXT em pessoas com esquizofrenia tratadas ambulatorialmente. Embora tenham continuado a melhorar ao longo desse período, 11–18% dos participantes pararam de tomar o medicamento devido a efeitos colaterais. Deixar de tomar um medicamento é um problema com outras terapêuticas disponíveis para esquizofrenia. “Temos muito que aprender sobre estes medicamentos”, diz Tamminga.
