Andrew Cassy passou a vida profissional num departamento de investigação em telecomunicações até que um diagnóstico da doença de Parkinson em 2010 o levou a reformar-se precocemente. Curioso sobre sua doença, que passou a considerar um problema de engenharia, ele decidiu se voluntariar para testes clínicos.
“Tive tempo, algo de valor que poderia dar ao processo de compreensão da doença e busca de bons tratamentos”, afirma.
Em 2024, ele foi aceito em um julgamento radical. Naquele mês de outubro, cirurgiões em Lund, na Suécia, colocaram neurônios derivados de células-tronco embrionárias humanas (ES) em seu cérebro. A esperança é que eles eventualmente substituam alguns de seus tecidos danificados.
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O estudo é um dos mais de 100 ensaios clínicos que exploram o potencial das células estaminais para substituir ou complementar tecidos em doenças debilitantes ou potencialmente fatais, incluindo cancro, diabetes, epilepsia, insuficiência cardíaca e algumas doenças oculares. É uma abordagem diferente das terapias não aprovadas vendidas por muitas clínicas obscuras, que utilizam tipos de células-tronco que não se transformam em novos tecidos.
Todos os ensaios são pequenos e focam principalmente na segurança. E ainda existem desafios substanciais, incluindo a definição de quais células serão mais adequadas para cada finalidade e a descoberta de como contornar a necessidade de medicamentos imunossupressores que impedem o corpo de rejeitar as células, mas aumentam o risco de infecções.
Ainda assim, a enxurrada de estudos clínicos marca um ponto de viragem para as terapias com células estaminais. Após décadas de intensa investigação que por vezes desencadeou controvérsia ética e política, a segurança e o potencial das células estaminais para a regeneração de tecidos estão agora a ser amplamente testados. “A taxa de progresso tem sido notável”, diz o especialista em células-tronco Martin Pera, do Laboratório Jackson em Bar Harbor, Maine. “Faz apenas 26 anos que aprendemos a cultivar células-tronco humanas em frascos.”
Os pesquisadores esperam que algumas terapias com células-tronco entrem na clínica em breve. Os tratamentos para algumas doenças, dizem eles, poderão tornar-se parte da medicina geral dentro de cinco a dez anos.
Encontrando uma fonte
Os sintomas de Cassy começaram com um pequeno e persistente tremor nos dedos quando ele tinha apenas 44 anos. Os sintomas motores característicos do Parkinson são impulsionados pela degeneração de neurônios produtores de dopamina chamados células A9 na substância negra do cérebro. Os medicamentos que substituem a dopamina em falta são eficazes, mas têm efeitos secundários, incluindo movimentos descontrolados e comportamentos impulsivos. E à medida que a doença progride, a eficácia dos medicamentos diminui e os efeitos secundários pioram.
A ideia de substituir as células dopaminérgicas degeneradas tem uma longa história. Durante o desenvolvimento, as células ES pluripotentes, que têm potencial para se tornarem muitos tipos de células, transformam-se em células especializadas do cérebro, coração, pulmões e assim por diante. Teoricamente, as células-tronco transplantadas poderiam reparar qualquer tecido danificado.
O Parkinson se prestou a testar essa teoria. O primeiro transplante dessas células ocorreu na Suécia, em 1987, usando neurônios de cérebros em desenvolvimento de fetos de gestações interrompidas, a única fonte de células neurais imaturas, ou progenitoras, na época. Desde então, mais de 400 pessoas com Parkinson receberam esse transplante – com resultados mistos. Muitas pessoas não viram nenhum benefício ou tiveram efeitos colaterais debilitantes. Mas outros melhoraram tanto que não precisaram mais tomar medicamentos dopaminérgicos.
Exames de ressonância magnética cerebral de um participante do estudo são usados para planejar onde a agulha entregará as células.Crédito: Åsa Sjöström por Natureza
“No geral, os estudos mostraram-nos que a abordagem pode funcionar, por vezes de forma transformadora”, diz o neurologista Roger Barker, da Universidade de Cambridge, no Reino Unido. “Mas precisávamos de uma fonte de material mais confiável.”
O tecido cerebral fetal não pode ser padronizado e também pode estar contaminado com progenitores destinados a amadurecer no tipo errado de células. Além disso, algumas pessoas têm objeções éticas ou religiosas ao uso deste material. E, de qualquer forma, observa Barker, muitas vezes tem sido difícil encontrar material suficiente para prosseguir com uma operação de transplante de células.
As perspectivas para a terapia regenerativa com células-tronco melhoraram quando se tornou possível derivar células especializadas de fontes mais controláveis, particularmente células ES humanas e, mais tarde, células-tronco pluripotentes induzidas (iPS), que são criadas pela reprogramação de células adultas para reverter a um estado imaturo. . Hoje, um grande número de células especializadas pode ser produzido de forma confiável com qualidade e pureza altas o suficiente para a clínica.
A pesquisadora de células-tronco Agnete Kirkeby, da Universidade de Copenhague, e seus colegas pesquisaram o panorama dos ensaios clínicos de células-tronco regenerativas em todo o mundo e, em dezembro de 2024, identificaram 116 ensaios aprovados ou concluídos em uma série de doenças.1. Cerca de metade usa células ES humanas como material de partida. Os outros estudos usam células iPS, disponíveis no mercado ou geradas a partir de células da pele ou do sangue de pessoas individuais, para tratar suas próprias doenças. Doze dos ensaios tentam tratar a doença de Parkinson utilizando células produtoras de dopamina derivadas de células estaminais.
Promessa para Parkinson
O ensaio em que Cassy está inscrito, co-liderado por Barker, e outro ensaio mais avançado conduzido pela BlueRock Therapeutics, uma empresa de biotecnologia com sede em Cambridge, Massachusetts, deram aos participantes células progenitoras A9 derivadas de células ES humanas. O ensaio BlueRock relatou resultados preliminares para seus 12 participantes. Dois anos depois, o tratamento provou ser seguro e mostrou indícios de eficácia naqueles que receberam a dose mais alta. Até agora, nenhum ensaio sobre Parkinson relatou efeitos colaterais de movimentos descontrolados, como aqueles observados com medicamentos dopaminérgicos e em alguns ensaios que utilizaram tecido fetal.
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Comparado com outros órgãos, como o coração, o pâncreas e os rins, o cérebro provou ser um dos órgãos mais fáceis de tratar com células estaminais. Uma vantagem é que o cérebro está amplamente protegido do sistema imunológico do corpo, que procura e destrói tecidos estranhos. Os participantes nos ensaios de Parkinson recebem imunossupressores durante apenas um ano para cobrir o período em que a barreira hematoencefálica está a cicatrizar após a cirurgia. Os participantes em ensaios para outros órgãos normalmente recebem os medicamentos para o resto da vida.
E o cérebro é acomodado. As células A9 geralmente residem na substância negra e enviam projeções para o putâmen, no prosencéfalo, onde liberam dopamina. Mas os neurocirurgiões muitas vezes colocam as células progenitoras diretamente no putâmen porque é mais fácil de obter cirurgicamente. A capacidade do cérebro de se adaptar ao tecido fetal e às células transplantadas para o local “errado” é “bastante inteligente”, diz Barker.
Igualmente notável, diz ele, é um estudo sobre epilepsia no qual células transplantadas derivadas de células ES humanas se integram nos circuitos neurais corretos do cérebro. No ensaio clínico, conduzido pela empresa de biotecnologia Neurona Therapeutics, com sede em São Francisco, Califórnia, os cirurgiões transplantaram versões imaturas de um tipo de célula cerebral chamada interneurónios nos cérebros de dez pessoas com uma forma de epilepsia que não podia ser controlada por medicamentos. Antes de receberem este tratamento, as convulsões dos participantes eram tão frequentes e debilitantes que não conseguiam viver de forma independente.
Um cérebro de rato com células derivadas de células-tronco transplantadas é colocado em gelo e cortado em fatias em preparação para análise. Essas células foram testadas em ratos antes da aprovação de um ensaio clínico em andamento em pessoas com doença de Parkinson.Crédito: Åsa Sjöström por Natureza
Um ano após o transplante, a frequência de convulsões graves nos dois primeiros participantes caiu para quase zero, efeito que se mantém há dois anos. A maioria dos outros participantes teve reduções pronunciadas na frequência das crises. Não houve efeitos colaterais significativos nem danos cognitivos, relata a empresa. Em Junho passado, a Food and Drug Administration dos EUA concedeu à terapia um estatuto acelerado para acelerar o processo que leva à aprovação regulamentar.
“Os resultados para os pacientes foram surpreendentemente semelhantes, embora os procedimentos tenham sido realizados em diferentes locais do país”, diz Arnold Kriegstein, da Universidade da Califórnia, em São Francisco, que é cofundador da Neurona Therapeutics. “É muito robusto.”
Assim como o cérebro, o olho está bem protegido do sistema imunológico do corpo. Kirkeby e seus colegas identificaram 29 ensaios clínicos para doenças oculares, particularmente para tipos de degeneração macular relacionada à idade. Outros órgãos não têm o mesmo privilégio imunitário, mas são responsáveis por algumas das doenças mais graves, incluindo a insuficiência cardíaca e a diabetes tipo 1, que é causada pela destruição das células das ilhotas produtoras de insulina no pâncreas.
Além do cérebro e dos olhos
O progresso tem sido mais lento em outras condições. Mas os primeiros resultados positivos de um ensaio realizado pela empresa farmacêutica Vertex Pharmaceuticals, com sede em Boston, Massachusetts, geraram uma onda de otimismo em relação ao diabetes. O biólogo de células-tronco Douglas Melton e seus colegas desenvolveram as primeiras células funcionais de ilhotas a partir de uma linhagem de células ES humanas em 2014 na Universidade de Harvard, em Cambridge.2. Agora na Vertex, ele está liderando um estudo com pessoas com formas particularmente graves da doença, usando células de ilhotas proprietárias geradas por métodos semelhantes. As células realizam seu trabalho onde quer que estejam localizadas no corpo, neste caso no fígado. Segundo a empresa, 9 dos 12 participantes que receberam a dose completa não precisam mais injetar insulina e outros dois conseguiram reduzir a dose.
“Fiquei surpreso e encantado por ter funcionado tão bem”, diz Melton, que ingressou nesta área na década de 1990, quando seu filho foi diagnosticado com diabetes tipo 1. “E estou especialmente feliz em ver o potencial que isso tem para os pacientes.”
O laboratório de Malin Parmar, na Universidade de Lund, na Suécia, desenvolveu células de substituição derivadas de células estaminais para um ensaio em curso que tenta utilizar a terapia com células estaminais para substituir tecidos danificados em pessoas com doença de Parkinson.Crédito: Åsa Sjöström por Natureza
O coração tem se mostrado particularmente incômodo para a medicina regenerativa. É uma bomba grande e complexa composta por diferentes tipos de células e qualquer dano deve ser reparado em local. A cientista de células-tronco Christine Mummery, da Universidade de Leiden, na Holanda, foi uma das primeiras a gerar células musculares cardíacas pulsantes.3ou cardiomiócitos, de células ES humanas em 2002. Mas ela rapidamente percebeu como seria desafiador trazê-lo para a clínica, especialmente quando viu um coração gorduroso e com cicatrizes profundas removido durante uma cirurgia de transplante. “Pensei: não conseguiremos consertar isso tão cedo.” Ela mudou sua direção de pesquisa para modelagem de doenças. Mas com cerca de 64 milhões de pessoas em todo o mundo com insuficiência cardíaca, Mummery diz que valoriza a persistência daqueles que não desistiram.
